儿童急性淋巴细胞白血病维持治疗药物剂量调整 定期每周复查血象1~2 次,剂量确定后每1-2周查血象1次。维持治疗期间每个月复查1次肝、肾功能(包括ALT、ALB、T/DBIL、BUN、Cr)。维持治
儿童急性淋巴细胞白血病化疗后疫苗抗体水平变化及疫苗接种研究进展王小玲 席亚明急性淋巴细胞白血病( ALL) 是急性白血病的一种,是儿童最常见的恶性肿瘤[1]。在过去的几十年里,由于采用了基于化疗、手术、放疗和造血干细胞移植的多学科方法,ALL 患儿生存率提高。然而化疗后一系列的副作用,包括对免疫系统的损害导致的淋巴细胞亚群的持续耗竭和针对疫苗可预防疾病 ( vaccines prevent diseases,VPDs) 的保护性抗体的丢失,都给患儿化疗后健康生存带来风险[2]。儿童癌症患者在治疗后的生存期比成人患者更长,在此期间容易受到 VPDs 的影响[3],这种情况可能通过化疗后疫苗加强接种来解决。1 化疗后疫苗保护性抗体滴度下降 所有接受化疗的儿童都会出现体液和细胞免疫抑制,这会导致疫苗特异性抗体滴度水平在其化疗期间及化疗后出现下降。在化疗结束后免疫抑制状态可能持续数月甚至数年。这会对疫苗接种后免疫反应造成长期影响。Aytac 等[4]对 77 名儿童进行研究,在化疗结束后中位时间 3. 31 年进行麻疹等血清学检查,结果示 58. 4% 的麻疹患儿血清保护性抗体为阴性,腮腺炎血清学检查 47. 3% 为阴性,风疹血清学检查 26. 3% 为阴性。Viana 等[5]的研究结果提示,化疗结束后中位时间 15. 41 个月,75. 9% 的患者可能易患麻疹, 51. 7% 的患者可能易患风疹。Fouda 等[6]研究发现,化疗结束后中位时间 4. 9 年,38. 6% 的儿童其麻疹、腮腺炎和风疹 ( measles,mumps and rubella combined attenuated live vaccine,MMR) 疫苗抗体为血清阴性。Choi 等[7]在 88 名患儿中研究发现, 63. 6% 的患者在诊断时血清 HBsAb 阳性,化疗结束后只有 13. 6% 的患者具有 HBsAb 保护水平。另一项研究发现,61 例确诊时 HBsAb 阳性的患者,化疗结束后中位时间 3 个月时 48 例( 78. 7% ) 转为血清阴性[3]。由于研究人群、治疗方案、疫苗抗体滴度检测时间等与疫苗保护性抗体丢失相关的临床因素在不同的群组中存在差异,故接受化疗的患者化疗期间及化疗后麻疹、风疹、腮腺炎、乙肝的疫苗抗体水平血清阴性率波动范围较大,但大多较化疗前升高。此外,由于化疗后免疫抑制,所有接受化疗的患者疫苗抗体滴度在化疗后的免疫抑制期可能会进一步降低。几乎所有研究均提示化疗后患者对一种或多种抗原的抗体水平都无保护作用,这表明化疗后易受VPDs 的影响。2 化疗后疫苗保护性抗体滴度下降相关因素 化疗期间及化疗后疫苗保护性抗体的维持能力受到多种因素的影响,可分为临床相关因素、化疗后免疫抑制及其他因素三个方面。2. 1 临床相关因素2. 1. 1 年龄 ALL 大多数患者年龄多在 2 ~ 5 岁,5 岁以下患者化疗后血清反应阴性率较高[5]。而在 5 岁以上的患者中,化疗结束后血清反应阴性率明显下降[6]。有研究报道化疗结束后 MMR 血清阳性与年龄呈负相关[8],与 MMR 疫苗加强接种后反应呈正相关[9]。目前相关研究结果提示患儿年龄越小,保护性抗体水平下降越快[4],化疗后血清反应阴性率越高,但其化疗结束后疫苗加强接种反应越好。2. 1. 2 性别 男性在血清阳性的病例中比血清阴性的病例更常见[4]。男性性别是对破伤风的血清保护度的独立预测因子,但相关文献较少,需要进一步研究疫苗抗体滴度与性别的关系[10]。2. 1. 3 危险分层 与标准风险组和中间风险组相比,高危组在接种 b 型流感嗜血杆菌( haemophilus influenzae type b,Hib) 疫苗后产生的抗体水平较低。在这些高危患者中,可能需要使用一种以上的 Hib 增强剂[11]。高危组的患者免疫能力较低,无论化疗期间还是化疗后对疫苗反应均较差[5]。2. 1. 4 治疗强度 治疗强度的增加与进行性免疫功能障碍相关[5],高强度治疗的儿童化疗后记忆 B 细胞水平严重下降,中等强度及低强度治疗的患者记忆 B 细胞下降水平相对较低[12-14]。完成所有治疗的儿童对疫苗反应能力明显低于免疫能力正常的儿童,且与疫苗接种史无关[10]。2. 1. 5 停止化疗和第一次检测血清疫苗抗体之间的时间间隔 研究证明,与血清阴性患者相比,血清阳性患者在最后一次化疗后至第一次抗体检测的间隔时间明显更长[4,6]。Aytacc 等[4]研究发现麻疹血清阳性患者停止化疗和血清学测试分析之间的时间间隔明显长于血清阴性患者( 中位数分别为4. 16 年和 3. 24 年) ,流行性腮腺炎患者时间间隔中位数分别为 4. 17 年和 2. 91 年,风疹时间间隔中位数分别为 4. 16 年和 1. 82 年。化疗结束后间隔时间对免疫抑制恢复的影响在疫苗抗体血清滴度上有所体现,化疗结束后间隔时间越长,免疫系统恢复程度越高,疫苗特异性抗体滴度恢复程度越好。2. 1. 6 疾病感染史 既往有腮腺炎及水痘感染史的患者血清阳性率高于血清阴性率[4,10,15]。提示病毒感染可能要比接种疫苗提供更持久的保护。2. 1. 7 疫苗抗体自然衰退 在一般人群中,即使不进行化疗,乙肝疫苗接种后 HBsAb 滴度通常会随着时间的推移而降低[7]。各疫苗接种以后,其血清保护性抗体滴度随时间延长会有一定程度的减弱[16]。 2. 1. 8 化疗结束后肠道微生态变化 肠道中的免疫细胞会受到来自肠道菌群的大量外部抗原和因子的影响。肠道内的微生物群影响宿主的代谢、生理活动以及免疫系统。鞭毛蛋白和 Toll 样受体 5( tolllike receptor 5,TLR5) 之间的相互作用是调节肠道先天和适应性免疫反应的关键[2]。最近还强调了肠道中鞭毛蛋白与 TLR5 相互作用对疫苗反应的影响。此外,TLR5 介导的微生物区系感应被证明虽然会影响脊髓灰质炎灭活疫苗的体液反应,但不会影响黄热病活疫苗的减毒效果[2,17]。化疗介导的肠道菌群与免疫系统的改变,很可能会影响宿主维持现有或新生系统疫苗应答的能力。2. 2 化疗后免疫抑制 化疗后骨髓浆细胞大量丢失[9,11,18]。而疫苗特异性抗体水平由终末分化、非增殖的长寿浆细胞( long-lived plasma cells,LLPCs) 维持[19-21]。化疗导致的浆细胞数目大量减少会影响疫苗抗体滴度的水平。ALL 化疗结束后 B 淋巴细胞数量大幅度减少,功能减弱,新生的 B 细胞和幼稚 B 细胞在几个月内迅速恢复,而记忆 B 细胞和 T 细胞恢复较慢,可能长达 5 年不完全恢复[2-3,22]。此外,新恢复的记忆 B 细胞是否能和原来的记忆 B 细胞具有同样的免疫反应能力目前尚无结论[23]。2. 3 其他因素 疫苗类型的不同对化疗后接种疫苗的血清反应及产生抗体的寿命也有影响[14]。诊断时疫苗相关抗体初始滴度及患者是否再次暴露于病毒抗原之下对疫苗特异性抗体滴度水平均有影响[7]。3 化疗后疫苗再接种3. 1 疫苗再接种对抗体水平变化影响 由于化疗后免疫抑制及疫苗保护性抗体丢失,导致患者化疗后易受 VPDS 影响。近年来多名学者对 ALL 患儿化疗结束后疫苗加强接种的抗体水平变化进行了研究。Shin 等[3]研究发现,76 例化疗后 HBsAb 阴性的患者在化疗结束后中位时间 7 个月接种一剂乙肝疫苗,其中 74 例在接种至少 4 周后接受抗体检测, 33 例( 44. 6% ) HBsAb 转阳。Simone 等在病例组给予疫苗加强后平均 5. 34 个月检测血清抗体滴度水平,发现对 MMR 和乙型病毒性肝炎( viral hepatitis type B,HBV) 具有潜在保护作用的个体比例增加[5]。Fouda 等[6]研究发现,在化疗结束后 6 ~ 9 个月的 MMR 血清阴性的患者中进行 MMR 疫苗加强接种后,其血清转化率为 57. 1% ,腮腺炎患者的血清转化率为 87. 5% ,风疹患者的血清转化率为 78. 6% 。Choi 等[7]研究发现,HBsAb 阴性患者在化疗结束后给予乙肝疫苗加强接种,所有接受过至少一次疫苗加强接种的患儿均显示血清 HBsAb 阳性。3. 2 目前研究给出的建议 化疗结束后接种疫苗没有统一的指导方针,接种疫苗的时间是预防感染的关键因素,根据患儿化疗前是否接受其所在国家免疫接种计划及其所处的治疗阶段,目前的研究可以给出如下建议: 化疗前完全未接种疫苗的患者可根据其所在国家的免疫规划接种疫苗[24]。化疗前已部分接种疫苗的患者应从开始化疗前所处的疫苗接种阶段开始恢复疫苗接种计划,不应重复化疗前已完成的接种计划[24]。在化疗前完成所在国家疫苗接种计划的患者,从化疗结束后至少 3 个月,最好是 6 个月后开始疫苗再接种[24-25]。对于 DTaP、Hib 疫苗、脊髓灰质炎病毒灭活疫苗、HBV 疫苗,不论血清抗体滴度如何,在此阶段均应接种一剂加强剂量[24]。对于 MMR 及水痘灭活疫苗有两种接种选择,一种是不论血清抗体滴度,均给予一剂疫苗接种; 另一种是检查血清疫苗抗体滴度,只对血清阴性的儿童进行一次加强注射。如果患者在第一次注射后 4 周仍呈阴性,则在 4 ~ 6 周后进行第二次注射[24]。患有血液恶性肿瘤的儿童具有侵袭性肺炎球菌病的高风险,在此阶段按照所在国家疫苗接种计划进行接种[26]。在化疗结束后 6 个月内不应注射减毒活疫苗如 MMR 或水痘疫苗。在化疗结束至少 12 个月后可接种 MMR 及水痘的减毒活疫苗[15]。综上所述,ALL 患者停止化疗后给予疫苗加强接种均可提高血清疫苗特异性抗体滴度。ALL 儿童幸存者疫苗保护性抗体水平偏低可能由疾病本身影响、化疗后免疫抑制以及在这一特定人群中没有再接种疫苗导致。当给予疫苗加强接种时,其中一部分病人恢复了血清保护性滴度[15]。主动免疫与被动免疫结合使用,可能导致更高的抗体反应率,对化疗后儿童的长期健康生存带来正面影响[13]。但相关研究并未对化疗后疫苗接种产生保护性抗体的持久性进行报道[22]。针对化疗结束后注射疫苗的安全性问题,目前研究报道灭活疫苗不存在安全问题。可能会有轻微的不良反应,主要是注射部位的局部反应,这与接受疫苗接种者的免疫能力差别有关[24]。我们应该进一步研究化疗后接种加强疫苗的最佳时机及接种后产生血清保护性抗体的持久度。此外,主动免疫与被动免疫联合是否可以切实提高化疗后患者血清抗体反应也值得进一步研究。参考文献(略)